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距離中國的藥品專利鏈接制度正式落地，已經(jīng)整整30個月了。

2023年12月29日，17點，鄧凌仍在不斷刷新著國家藥監(jiān)局（NMPA）的官網(wǎng)，他在等待一個通知：依維莫司獲批。這種狀態(tài)持續(xù)了一個月，每天下班前他都會去NMPA官網(wǎng)看一眼。

不過這天下午，鄧凌還是沒等到。整個元旦假期，他都像有什么東西懸在心頭。

1月2日，NMPA公示藥品批準證明文件，依維莫司（晴維時）獲批上市。鄧凌繃緊的神經(jīng)稍稍放緩，但眉頭又不自覺皺了起來。作為藥品專利鏈接制度落地的推動者之一，他的喜悅里帶著成就感。依維莫司是國內(nèi)藥品專利鏈接制度實施以來，第一個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”（以下簡稱“雙首個”）獲得12個月市場獨占期的產(chǎn)品。

但30個月來，僅有依維莫司。漫長的等待里深埋著危機感：下一個會在哪？這是像鄧凌這樣的政策推動者和政策研究者們共同的憂慮。過去的這段時間，仿制藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)的情況并不樂觀，甚至可用“冷淡”來形容：2022年仿制藥企提出“4.1類聲明（宣布原研藥專利無效）”的僅占全年仿制藥申報量的0.87%。對應(yīng)地，同年首仿藥占仿制藥獲批量比例為8.5%。

過去沒有獨占期時，仿制藥企為迫切進入市場，會主動發(fā)起專利無效挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)成功的案例往往被視為“行業(yè)佳話”，如信立泰的替格瑞洛、東陽光藥的芬戈莫德等。

如今，政策給“雙首個”12個月的市場獨占期了，為什么仿制藥企買單意愿依舊不強？問題出在哪？是制度不夠吸引力還是企業(yè)“不行”？

發(fā)起專利挑戰(zhàn)并獲得成功，絕不是大多數(shù)仿制藥企都能做到的，他背后不僅僅有技術(shù)的突破，更有對專利的周密部署，整體而言是對商業(yè)策略的通盤考驗。

嚴格來說，晴維時成為依維莫司首仿藥花了14年，從時間長度上并不亞于一款創(chuàng)新藥。2009年，依維莫司（商品名：飛尼妥）剛剛在美國、歐盟獲批治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)證，正大天晴便對其立項。四年后，飛尼妥才在中國獲批上市。

由于對多種惡性腫瘤的療效確切，飛尼妥的臨床價值在市場上得到了肯定。獲批上市第五年，銷售額便突破了10億美元，最高時超過了20億美元。

與此同時，山東新時代、正大天晴、成都慧德、盛迪醫(yī)藥（恒瑞子公司）、海正藥業(yè)、江蘇豪森等一批仿制藥企成為了依維莫司最早的“追隨者”，在2012-2014年間以3.1類新藥的形式在藥監(jiān)局備案。

十年后，在申請上市階段，這批追隨者的名單基本上換過一輪。2023年5月時，正大天晴、博瑞制藥、華東醫(yī)藥、上海醫(yī)藥、海正藥業(yè)正等待決出首仿。而此時，他們的注冊分類也從3.1類變成了4類。

一位長期跟蹤依維莫司仿制的業(yè)內(nèi)人士對E藥經(jīng)理人分析該變化，一方面由于依維莫司的工藝及質(zhì)量難度大，較高的技術(shù)門檻限制了國內(nèi)的仿制者，導致原研上市多年且仍為獨家；另一方面，這十年間，也有像恒瑞醫(yī)藥這樣率先創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的藥企在推進過程中調(diào)整了方向，比如完全砍掉仿制藥。

從技術(shù)上來看，依維莫司的仿制難題主要來自兩方面：一是原料藥工藝，依維莫司為一種半合成小分子化合物，其前體通過微生物表達、分離純化得到，涉及到特定菌種來源、表達量、雜質(zhì)和異構(gòu)體等的去除，難度較大；另外在對前體修飾的過程中，因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差、多個雜質(zhì)和異構(gòu)體與主成分性質(zhì)接近，純化也成為行業(yè)內(nèi)的難題。

另一方面，在制劑階段，依維莫司為固體分散體品種，按照普通片劑方法無法解決溶解和生物利用度問題，BE難度極大，更別提后續(xù)從小試到中試以及商業(yè)化批量生產(chǎn)出和原研等效的樣品之間的“量級銜接”問題。

對于技術(shù)的攻關(guān)結(jié)束在2018年冬季，當年11月正大天晴完成了依維莫司片的生物等效性研究。

2021年7月，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》（以下簡稱“辦法”），自此中國藥品專利鏈接制度正式落地。

幾乎在同一期間，2021年6月、7月、8月，正大天晴分別針對依維莫司在中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的三項專利ZL200680051365.0、ZL200780004302.4、ZL201310425110.8提交無效宣告請求。

自此，一場似乎準備良久的專利無效挑戰(zhàn)在“陽光”制度下打響。依維莫司下半場的故事徐徐展開。

同年11月、12月，國家知識產(chǎn)權(quán)局分別對上述三件專利進行了口頭審理。到2022年3月，國家知識產(chǎn)權(quán)局分別宣告這三項專利權(quán)全部無效。

在等待審理結(jié)果的同時，正大天晴緊鑼密鼓地按仿制藥4類遞交了依維莫司片的申報生產(chǎn)資料，受理號CYHS2200216。并根據(jù)“辦法”第6條規(guī)定對上述三件專利作出4.1類聲明，即中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的被仿制藥相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當被宣告無效。

一位接近該公司的專利律師稱，“這個過程時間越短，越考驗藥企的專利部署能力、跨部門協(xié)調(diào)能力。”據(jù)他了解，在專利鏈接制度逐步建立時，正大天晴就已經(jīng)搭建了知識產(chǎn)權(quán)、研發(fā)、藥品注冊等部門之間的溝通協(xié)調(diào)機制，并制定了藥品申報過程中的知識產(chǎn)權(quán)管理規(guī)范，明確公司藥品申報工作與知識產(chǎn)權(quán)管理的橋接，以及藥品申報過程中涉知識產(chǎn)權(quán)事項的處理方式。其中知識產(chǎn)權(quán)部門，就是通過提前研判專利糾紛的風險，提出“4.1類聲明”或“4.2類聲明”的專業(yè)建議，提前為產(chǎn)品的開發(fā)提供決策參考；特別是，正大天晴還在知識產(chǎn)權(quán)部門下設(shè)立了專門負責處理專利鏈接糾紛的小組。

在其周密的部署下，依維莫司原研藥企諾華一次又一次的訴訟均被駁回，理由均為相應(yīng)專利權(quán)已被國家知識產(chǎn)權(quán)局宣告全部無效。最終，2023年12月26日，正大天晴拿到依維莫司的NMPA批件，并將以“雙首個”的身份獲得12個月的市場獨占期，其他仿制藥注冊申請只能排隊等待。

依維莫司的“破冰”實際上是中國藥品專利鏈接制度落地成果的顯影，是平衡各方利益、促進產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的必須探索。

藥品專利鏈接制度，是指仿制藥申請上市時與創(chuàng)新藥專利相“鏈接”，即從注冊申請時就考慮創(chuàng)新藥的專利狀況，從而降低專利侵權(quán)的風險。既能保護創(chuàng)新藥企的專利權(quán)，同時又鼓勵仿制藥企積極仿制保證藥品的可及性。

藥品專利鏈接制度源于美國，中國自2007年開始探索建立。實際上2005年的《藥品注冊管理辦法》里，某些條款已體現(xiàn)出藥品專利鏈接制度的部分內(nèi)容，如不侵權(quán)聲明等。此時還處于低水平、弱保護的鏈接狀態(tài)，中國也未形成專利挑戰(zhàn)制度。

2017年是中國藥品專利鏈接制度建設(shè)的分水嶺之年。這一年，《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》首次提出了中國專利鏈接制度建設(shè)的雛形。制度框架設(shè)置與美國大同小異，包括注冊時提交專利說明，批準等待期，數(shù)據(jù)保護期等。后續(xù)的“42號文”進一步推動了其建立。自此中國進入高水平、強保護的“鏈接”狀態(tài)。

2020年10月，專利法修改通過，規(guī)定了藥品上市糾紛早期解決機制的基本規(guī)則，標志著中國藥品專利鏈接制度正式確立。

2021年6月1日，新《專利法》第76條引入了藥品專利鏈接制度。一個月后，國家藥監(jiān)局、國家知識產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》，標志著中國藥品專利鏈接制度正式落地。

然而故事并不像這串愈發(fā)緊湊的時間線般流暢發(fā)展。暗流涌動，甚至槍煙炮雨，一直在跨國藥企（MNC）和仿制藥企之間彌漫著。

那時，鄧凌總是面臨要“站隊”的處境，嚴苛程度不亞于前幾年雙11電商平臺間掀起的“二選一”。“要么選擇站原研，要么選擇仿制，雖然和很多仿制藥企溝通得都不錯。”

從現(xiàn)在往前回溯，仍然可以看到當年MNC為此四處奔走的痕跡。在政策落地前的關(guān)鍵時間節(jié)點上，行業(yè)里不乏由MNC方發(fā)起的有關(guān)專利鏈接制度的探討，以及他們希望將9個月的仿制藥申請批準等待期延長至24個月的發(fā)聲也頻頻傳出。

在鄧凌的記憶里，當時較大的阻力來自于“仿制藥企普遍擔憂該制度是否會進一步強化原研藥的獨占地位”，并對中國龐大的仿制藥市場造成較大的打擊。更現(xiàn)實的阻礙是，專利鏈接制度的構(gòu)建或者實施需要各層級、各領(lǐng)域的部門聯(lián)動協(xié)作與配合，例如藥品審批機構(gòu)、國家知識產(chǎn)權(quán)局、法院等行政、司法部門等，“如何協(xié)調(diào)各部門的工作，更成為了制度設(shè)計階段需要著力考量的重點。”

鄧凌當時的主要工作是“游說”那些主要的仿制藥企，消解他們的顧慮，幫助他們建立“利大于弊”的想法。多西他賽仿制后，仿制方陷入整整七年的專利訴訟拉鋸戰(zhàn)，是他常常會展示的例子。

不管當時有多少的暗涌，在多方努力下，中國專利鏈接制度最終在“實施辦法（試行）”層面落地了。

制度落地整整30個月后，僅有依維莫司1例成功申請到“獨占期”，實現(xiàn)破冰。

對于鄧凌這樣見證制度落地的親歷者來說，既有興奮又有擔憂。興奮的點在于看到成果誕生，擔憂的是會不會形成持續(xù)的成果。

實際上，在該制度落地的前兩年，行業(yè)里聯(lián)手挑戰(zhàn)外資原研藥的成功案例越發(fā)密集，仿制藥企之間似乎達成了某種“天然”的默契。前有豪森藥業(yè)、科倫藥業(yè)、江蘇萬邦、中美華東和正大天晴聯(lián)手，成功申請勃林格殷格翰恩格列凈化合物專利全部權(quán)利無效；后有豪森聯(lián)手石藥歐意，讓舒尼替尼核心化合物專利無效，這些都成為行業(yè)“佳話”。

從另一種角度看，這些“聯(lián)手”又像是制度落地前的暗暗“角力”，不管如何都奠定了一個良好的實施基礎(chǔ)。

專利鏈接制度甫一落地，“發(fā)起專利無效挑戰(zhàn)”確實出現(xiàn)了短暫的爆發(fā)。根據(jù)知產(chǎn)寶數(shù)據(jù)庫，自藥品專利鏈接制度實施至2023年末，仿制藥企提出“4.1類聲明”累計62篇，涉及29個化藥品種。數(shù)字的高峰出現(xiàn)在2021年，落地的前七個月就有10個品種發(fā)起，此后按年攤卻逐年下降（去重）。

最終獲得獨占期的更是僅有一例。這些數(shù)據(jù)都指向一個問題：盡管明確了首仿獨占期，且相比美國更長，但國內(nèi)仿制藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)的意愿并不強。

對此，漢坤律師事務(wù)所生命科學和醫(yī)療健康領(lǐng)域顧泱律師表示，不是制度沒有吸引力，而是制度相對較新、策略選擇專業(yè)性較強。“在日常的業(yè)務(wù)中，我們收到過很多相關(guān)咨詢，但在實操過程中企業(yè)仍然相對審慎，尤其是對于發(fā)起專利挑戰(zhàn)的案例。”據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，自專利鏈接制度落地以來，與之相關(guān)且公開的裁判文書以及行政裁決書均不超過兩位數(shù)。

事實上如果同時了解仿制藥和專利鏈接政策，對于結(jié)果應(yīng)該有預期。首先仿制藥挑戰(zhàn)難度較大，而仿制藥企也缺乏相關(guān)的經(jīng)驗。一方面從技術(shù)上，挑戰(zhàn)化合物專利勝率不高（美國3%，大多是和解）；另一方面，一年獨占期的獎勵看似能夠極大的激勵專利挑戰(zhàn)者，但“雙首個”實際對仿制提出了更高的要求：尤其需要企業(yè)在專利挑戰(zhàn)和研發(fā)注冊兩個方向密切的配合，建立研發(fā)、注冊和知產(chǎn)跨部門的協(xié)調(diào)溝通機制，進一步考驗了藥企對整體商業(yè)策略的把握。而中國的藥企過去沒有這種經(jīng)驗，需要一段摸索的過程。

從發(fā)起挑戰(zhàn)的企業(yè)也可一窺，在為數(shù)不多的4.1類聲明中，申請數(shù)量排在前三的藥企分別為石家莊四藥、正大天晴、豪森藥業(yè)、華海藥業(yè)。“基本都是過去的仿制藥強企，但要關(guān)注的是這些企業(yè)都在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，速度快的已經(jīng)完全砍掉仿制板塊了，行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整過程里后續(xù)仿制藥企能不能跟上，也會有影響。”這是另一個隱憂。

其次，發(fā)起專利挑戰(zhàn)帶來的仿制成本和風險進一步增加。專利鏈接對仿制藥的注冊申報設(shè)置了9個月的等待期，從而可能推遲仿制藥的獲批。

最后從政策本身的規(guī)定設(shè)置了較高的門檻。“在實踐中，首仿獨占期的授予要滿足‘雙首個’的條件，而適用首仿獨占期的專利挑戰(zhàn)單單指4.1類聲明，這使得可申請獨占期的專利聲明范圍較窄。”顧泱補充道。

另有觀點認為，依維莫司的“破冰”對行業(yè)來說是好事，但大面積地實施，尚需時日。“如果要大面積實施，需要修訂《藥品管理法》和《專利法》，同時要建立類似美國的橘皮書系統(tǒng)，這是一個復雜的系統(tǒng)工程。”

漢坤律師事務(wù)所生命科學和醫(yī)療健康領(lǐng)域的李英博士也認為，這是一個循序漸進、且不斷完善認識的過程。她在IP領(lǐng)域深耕多年。在她看來，現(xiàn)階段仿制藥企利用專利鏈接制度獲得“獨占期”仍然困難重重，在戰(zhàn)略上要更“快和準”，尤其當多家仿制藥鎖定同一目標時。這里的“快”是指盡早啟動仿制藥的研發(fā)和申報，一般在原研藥專利到期前5-6年，就需要根據(jù)公司的戰(zhàn)略發(fā)展方向著手進行立項調(diào)研，啟動研發(fā)工作。“準”是指定位精準，是否能夠首個挑戰(zhàn)成功贏得先機，要精準確定目標藥品專利可能的缺陷，通過無效等途徑在專利沒到期之前就掃清障礙，拿到入場券。

在專利鏈接制度下，很多市場價值巨大的原研藥物相關(guān)的專利申請都需經(jīng)過三方意見和多重無效的考驗。對于原研藥企而言，嚴格把控專利申請的質(zhì)量和提前進行專利布局則是以不變應(yīng)萬變的法寶。

除了企業(yè)層面需要邁過重重阻礙，政府部門也面臨著跨部門和跨行政、司法程序的銜接難點。例如，上市藥品信息專利登記平臺的聲明異議，以及異議的解決方式（行政或訴訟），未生效的原研藥品相關(guān)專利的無效決定對專利鏈接下提起行政裁決、訴訟程序、國家藥監(jiān)局審批仿制藥品上市許可程序的影響。

從美國專利鏈接制度實踐看，一直也在不斷探索完善，例如在Hatch-Waxman法案實施近20年后，美國國會在2003年對《聯(lián)邦醫(yī)保處方藥改善及現(xiàn)代化法》（MMA）的嘗試、以及FDA 于 2016 年 10 月發(fā)布的最終規(guī)定對MMA的執(zhí)行。可見，藥品專利鏈接制度的完善不是一蹴而就的簡易過程。“未來還可能修訂或出臺新的文件規(guī)則；亦可能通過行政裁決和司法裁判案件提供實踐指引。”顧泱總結(jié)道。

（應(yīng)采訪對象要求，鄧凌為化名）